当前，多项关于“肠道菌群—靶器官轴”的研究已揭示，肠道微生物群能够对宿主的健康和疾病状态产生显著的调节作用。其中，“16s/宏基因组+代谢组”的联合检测，无疑是这一领域的经典方法。随着单细胞转录组（scRNA-seq）和空间组学技术的发展，组织内部细胞群的表达异常常与宿主组织的病变密切相关，因此，对组织进行细胞级的深入分析，已成为解析个体疾病异质性的重要手段。将单细胞转录组和空间组学纳入“肠-靶轴”的研究中，不仅能够更详细地阐明肠道菌群的代谢产物如何引发细胞异常表达进而导致组织病变，还可提升研究的层次，丰富“肠-靶轴”的相关内容。

今天，我们将介绍一项由复旦大学团队在《Nature Aging》上发表的研究，题为“肠道微生物衍生的苯乙酰谷氨酰胺加速宿主细胞衰老”。该研究结合了宏基因组、代谢组、单细胞转录组、转录组及蛋白磷酸化数据，直接揭示了肠道菌群分泌的代谢产物可启动细胞衰老程序，诱导小鼠的肾脏和肺部组织衰老。而使用外源衰老抑制剂能够逆转这一进程。

俄罗斯专享会284样本类型与组学选择方面，研究涉及132例年龄在22至104岁健康个体的血浆样本，进行了靶向代谢组检测；粪便样本则进行了宏基因组检测。此外，使用腹腔注射PAGln的小鼠和对照组小鼠的肾脏及肺部组织进行了单细胞转录组(scRNA-seq)检测；同时，对PAGln处理的人脐静脉内皮细胞进行了转录组(RNA-seq)检测。

研究结果显示，肠道微生物群—宿主共代谢产物苯乙酰谷氨酰胺(PAGln)与年龄存在明显相关性。在所有人群的血浆样本中共检测出166种代谢物，并显示出与年龄阶段特异性特征：年轻（20-60岁）、老年（60-80岁）、更老（80岁以上）三类群体。富集分析表明，与年龄相关的代谢物主要集中在苯乙酸代谢通路中，其中PAGln及其前体苯乙酸(PAA)的含量随着年龄增长而增加，这一发现得到了两组验证的支持。

进一步分析表明，血浆中的PAA和PAGln不仅与肠道微生物特征相关，还发现灵长类动物的肠道微生物能够将饮食中的L-苯丙氨酸（L-Phe）转化为PAA，并与肝脏或肾脏中的谷氨酰胺结合形成PAGln。宏基因组分析显示，Older人群的肠道微生物组成与Young和Old群体存在显著差异，且特定微生物与PAA及PAGln显著正相关，提示Older人群中血浆PAA和PAGln的高浓度可能与特定的微生物特征密切相关。

此外，研究还揭示，老年人群的肠道微生物群在PAA生产能力方面更为强大，相关催化酶的基因与血浆PAGln和PAA浓度显著相关。通过粪便样本分析，发现老年人的肠道微生物比年轻群体更能高效转化L-Phe为PAA，这表明老年患者的肠道微生物群携带更多的与PAA生产相关的基因。

研究进一步证明，PAGln在体内外均可引发细胞衰老。体外实验中，使用不同浓度的PAGln处理的细胞均表现出生长抑制与衰老标志物表达增加的现象。另外，小鼠模型中的实验结果表明，肾脏和肺部的衰老相关蛋白、细胞周期蛋白抑制因子及SASP基因表达均显著升高，提示PAGln能够加速宿主细胞衰老。

研究还表明，PAGln诱导的细胞衰老过程与线粒体功能障碍及DNA损伤密切相关，分析显示其干扰了细胞的线粒体功能，进而导致衰老标志物的增加。通过抑制相关信号通路（如ADR-AMPK），研究人员发现可降低PAGln对细胞衰老的诱导作用，从而提供了潜在的抗衰老策略。

通过以上分析，本研究综合组学与实验验证，直接揭示了老年人群肠道微生物具备更强的衰老相关代谢物PAGln合成能力，从而引发细胞线粒体功能的障碍和DNA损伤，最终导致细胞及组织的衰老情况。在小鼠模型中，肠道菌群介导的PAGln合成促进了肾脏和肺部组织细胞的衰老，进一步加速了组织衰老的进程。

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